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宫颈癌保留生育功能的现状及反思

2019-11-04 09:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:杨孝明,李玉宏,王玉东,上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院


随着宫颈癌筛查技术的规范与普及,越来越多年轻的宫颈癌患者在早期被发现,且大部分年龄45岁以下的宫颈癌患者的FIGO分期为Ⅰ期,预后较好。而随着女性首次生育年龄的推迟,更多女性在35岁及之后首次生育,因此大多数生育年龄的宫颈癌患者有强烈的保留生育功能意愿。


早期宫颈癌保留生育功能的手术治疗可分为广泛性宫颈切除术(radical trachelectomy,RT)、宫颈锥切术(cervical conization)和单纯性宫颈切除(simple trachelectomy)。根据RT手术路径的不同可分为以下4类:阴式广泛性宫颈切除术(vaginal radical trachelectomy,VRT);腹式广泛性宫颈切除术(abdominal radical trachelectomy,ART);腹腔镜下广泛性宫颈切除术(laparoscopic radical trachelectomy,LRT)以及机器人广泛性宫颈切除术(robotic radical trachelectomy,RRT)。


1  宫颈癌保留生育功能手术的适应证


宫颈癌保留生育功能手术的目的是,在保证患者预后的前提下尽可能的保留生育功能。根据2018年国际妇产科联盟(FIGO)子宫颈癌分期标准,2019年NCCN子宫颈癌临床实践指南(第4版)指出保留生育功能治疗仅限于ⅠA期、ⅠB1~ⅠB2期(推荐肿瘤最大径≤2 cm)年轻患者,患者需有强烈保留生育功能的愿望。宫颈腺癌并非手术禁忌证,小细胞神经内分泌癌、肠型腺癌和微偏腺癌等组织学类型不适合保留生育功能。具体治疗方案如下:(1)FIGO ⅠA1期,淋巴脉管间隙(LVSI)无浸润:宫颈锥切术,尽量整块切除,保持标本的完整性,切缘至少有3 mm的阴性距离,切缘阳性者可行再次锥切或宫颈切除。(2)FIGO ⅠA1期伴LVSI浸润或ⅠA2期,可选择的方案包括:① 宫颈锥切术+盆腔淋巴结切除术,可考虑行前哨淋巴结显影。宫颈锥切时应尽量整块切除,保持标本的完整性,切缘至少有3mm的阴性距离,切缘阳性者可行再次锥切或宫颈切除术。② 广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术,可考虑行前哨淋巴结显影。(3)FIGOⅠB1~ⅠB2期患者(推荐肿瘤最大径≤2 cm):广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除,可考虑前哨淋巴结显影(肿瘤最大径<2 cm时检测率和显影效果最好)。建议术前行盆腔MRI检查以更加准确地评估肿瘤大小和浸润转移情况。


不孕症并非RT手术的绝对禁忌证,但术前需对夫妻双方生育能力进行综合评估,应向患者及家属详细交代术后不孕的可能,使其对术后的妊娠保持适度的期待,肿瘤治疗结束后与辅助生殖专家联合诊治。


2  RT手术方式及安全性评估


RT手术特点是:保留子宫体,切除80%及以上子宫颈、部分阴道和穹隆及一定范围的宫旁组织,吻合阴道上段与子宫峡部断端,可以同时对剩余的宫颈行环扎术。术中首先行盆腔淋巴结切除送冰冻病理检查,明确盆腔淋巴结无转移后再行进一步RT手术,否则行广泛性子宫切除术(radical hysterectomy,RH)。术中切下的宫颈组织也需送冰冻病理检查,以测量肿瘤距正常组织切缘的距离,目前尚无统一的阴性距离标准,有学者认为5 mm的阴性距离足够,也有学者采用8 mm或10 mm的标准,有研究指出10 mm的阴性距离可明显降低RT术后的局部复发风险,尤其对于肿瘤最大径≥2 cm的患者。


目前大量的研究都支持RT术的安全性和可行性。文献汇总发现,对宫颈癌ⅠA~ⅠB1期(按FIGO 2009版)患者,行VRT和行广泛性子宫切除术患者的总体无进展生存率相似,VRT术后的总复发率为3%~6%,死亡率为2%~5%。Tseng等的研究共纳入2717例45岁以下的宫颈癌ⅠB1期(按FIGO 2009版)患者,其中125例接受保留子宫手术(宫颈锥切术或宫颈切除术),2592例接受非保留子宫手术(任何类型的子宫切除术),两者的5年疾病特异性生存率(DSS)差异无统计学意义(93% vs. 94%)。进一步地按肿瘤大小进行分层分析,发现对于肿瘤最大径≤2 cm的患者,保留子宫手术组和非保留子宫手术组的5年DSS分别为96.8%和96.3%,差异无统计学意义;对肿瘤最大径>2 cm的患者,两组的5年DSS分别为82.4%和90.4%,虽差异无统计学意义,但数值差异明显,可能提示对肿瘤最大径>2 cm的患者行保留子宫手术后预后欠佳。该研究结果表明对于ⅠB1期(按FIGO 2009版)的年轻宫颈癌患者,尤其是在肿瘤最大径≤2 cm的情况下,保留生育功能手术不会损害肿瘤患者的预后。


2.1    阴式广泛性宫颈切除术(VRT)    1994年法国学者Dargent等首先报道了腹腔镜阴式根治性宫颈切除术(laparoscopic vaginal radical trachelectomy,LVRT),手术包括阴式根治性宫颈切除术(VRT)+腹腔镜下盆腔淋巴结清扫术(LPL)。这种新手术方式开启了早期宫颈癌保留生育功能手术的新纪元。
该术式通过阴道操作,避免了对盆腔内其他组织和器官的损伤,容易保留子宫动脉。但手术操作空间狭窄,视野暴露困难,术者需具备熟练的阴式手术技巧,学习曲线较长,且存在宫旁切除范围不理想的可能。因此,VRT主要适用于肿瘤最大径≤2 cm的患者,因术后肿瘤复发风险较高,一般不适用于肿瘤最大径>2 cm的患者。
2.2    腹式广泛性宫颈切除术(ART)    Smith等于1997年在传统的广泛性子宫切除术的基础上加以修改,并提出经腹广泛性宫颈切除术,该术式在经腹完成盆腔淋巴结切除后行广泛性宫颈切除术,宫旁切除范围类似Piver Ⅲ型子宫切除术,该手术遵循经腹广泛性子宫切除术的步骤,无需额外器械及阴式手术操作经验,技术难度相对较小,学习曲线明显缩短,其开腹直视下有较好的手术视野暴露,可更广泛的切除宫旁组织。Einstein等发现经ART切除的平均宫旁组织宽度约为VRT的2倍,可适用于肿瘤最大径为2~4 cm的患者。有研究者通过对333例行ART的患者研究发现ART术后5年累积无复发生存率和总生存率分别为96.3%和98.6%,肿瘤直径≥2 cm患者的复发率与肿瘤直径<2 cm的患者相当(5.3% vs. 2.0%),差异无统计学意义。肿瘤最大径≤2 cm和2~4 cm的患者行ART后其5年总生存率差异无统计学意义。虽然ART与经腹广泛性子宫切除术具有相似的手术和肿瘤预后结局,但因手术难度的增加,手术时间明显延长。对于阴式手术经验不足,肿瘤直径>2 cm,经阴道手术困难的患者可选择经腹手术。

2.3    腹腔镜下广泛性宫颈切除术(LRT)    LRT兼具微创和视野放大的特点,术中血管、神经、宫旁间隙等的解剖更易识别,既解决了阴式手术暴露不全的缺点,又解决了腹式手术创伤大的风险。与ART相比,LRT可更容易地保留子宫动脉,与VRT相比,LRT可切除更宽的宫旁组织。但其所有的操作均在腹腔镜下完成,技术难度比较高,对术者的手术操作技术及经验要求更高,需要较长的学习曲线。
LRT的手术要点是充分利用间隙解剖和遵循无瘤原则。
2.3.1    打“坎儿井”法处理输尿管及子宫动脉保留    主要是在处理膀胱子宫韧带时要充分暴露四个关键间隙:处理膀胱子宫韧带浅层需暴露“腋窝间隙”和第四间隙;处理膀胱子宫韧带深层需要充分暴露阴道旁间隙和膀胱侧间隙。间隙与间隙之间的组织(含有血管)用结扎术凝切,可使术野清晰,减少出血。 
2.3.2    遵循无瘤原则    LRT术中慎用或避免使用举宫器。对于肿瘤最大径<2 cm的广泛性子宫切除术,因为腹腔镜与开腹手术效果无明显差异,可以使用无导杆的举宫杯;或者用束带环扎宫颈峡部,术中助手提拉束带代替举宫器。建议在腹腔镜下凝切主韧带及宫骶韧带,并充分下推膀胱和直肠后,行阴式子宫颈切除及阴道残端缝合(外翻缝合)。
2.4    机器人广泛性宫颈切除术(RRT)    2008年Persson等首先报道了机器人辅助的广泛性宫颈切除术。机器人手术的高分辨率3D立体视野、多角度旋转手术器械提高了手术的精准度,在游离血管、神经及组织,减少损伤等方面拥有独特的优势,可在狭小空间准确完成相关操作。得益于此,RRT更容易保留子宫动脉,残留宫颈与阴道残端的吻合操作也变得更易实现。但机器人手术设备昂贵,手术费用较高均在一定程度上限制了该术式的广泛应用。


3  RT术后的生育问题


RT手术虽保留了生育功能,但术后妊娠可能碰到一系列的问题,主要包括:(1)宫颈管口狭窄甚至完全闭锁:术后的宫颈管狭窄可阻碍精子进入子宫,经血排出不畅,影响后续妊娠。(2)阴道缩短及狭窄:患者可出现性交疼痛,影响性生活质量,甚至惧怕性交。(3)影响精子获能:手术切除部分宫颈组织使宫颈黏液分泌减少,从而影响精子移动和获能。(4)宫内感染和胎膜早破:因大部分宫颈被切除,宫颈对逆行感染的屏障作用减弱,逆行性感染的机会明显增加,易引起宫内感染和胎膜早破等。(5)对子宫内膜的影响:因术中切断了供应子宫的一些血管分支,可能会导致子宫内膜异常,故术中最好避免损伤子宫动脉,以保证子宫血液供应,利于后续妊娠。
在已发表的文献中,关于RT术后妊娠率(20%~74%)和早产率(5%~57%)的结果差异较大,而自然流产率各文献报道中相似,约为15%~24%,活产率从67%~78%不等,这些差异可能与手术切除的范围相关。对于术后自然受孕失败的患者需尽早采用辅助生殖技术。
因保留生育功能手术切除了大部分宫颈组织,大多数的研究认为RT术后预防性的进行宫颈环扎术可降低早产率,有效改善妊娠结局。Kim等对36例行VRT术的早期宫颈癌患者行经腹宫颈环扎术,共获得10次分娩,研究指出RT后行经腹宫颈环扎术可起到预防宫颈扩张和胎膜早破的作用,但应在妊娠前或孕早期进行。但也有研究认为宫颈环扎术可导致宫颈狭窄、糜烂等而影响妊娠结局,ART术中行宫颈环扎的患者术后宫颈狭窄的发生率可达21%,而术中未行宫颈环扎患者的宫颈狭窄发生率仅为2%。环扎可能导致宫颈狭窄,而不环扎可能导致宫颈机能不全,故对于RT术后是否行预防性宫颈环扎术目前尚缺乏共识。因RT术后的短小宫颈不能正常扩张,阴道分娩过程中有撕裂风险,因此,无论采用何种宫颈环扎术,都强烈建议RT术后施行剖宫产分娩。
关于保留生育功能手术后的妊娠时间间隔目前尚无统一标准。术中切除的宫颈组织越多,宫颈机能不全的发生率也就越高。有研究认为宫颈锥切术后75%的宫颈组织再生发生在术后半年内,而宫颈环形电切术(LEEP)术后妊娠时间间隔少于1年患者的自然流产风险显著增高,故建议LEEP术后的妊娠间隔时间为1年,对于迫切要求生育者也以术后半年为宜。关于RT术后的妊娠间隔时间,有人建议术后半年以上考虑妊娠,Schlaerth等则主张1年内不要妊娠,建议临床上应根据患者手术情况及妊娠需求等酌情决定时间间隔。


4  宫颈锥切术和单纯性宫颈切除


尽管RT保留了患者的生育功能,但仍存在较多的围手术期并发症,主要来自于宫旁组织的切除,包括直肠和膀胱的损伤、性生活障碍及瘘的形成,这些并发症显著影响患者的生活质量。有研究对VRT手术标本的宫旁组织行逐层切片病理检查,112例标本中仅发现1例存在直径2 mm的微转移病灶。一项纳入了1409例年龄≤40岁的宫颈癌ⅠA1期患者的回顾性研究发现,接受宫颈锥切术患者的5年生存率为98%,行子宫切除术患者的5年生存率为99%,两者相比差异无统计学意义。
因此,对于那些低危的早期宫颈癌患者(肿瘤最大径<2 cm、浅间质浸润、LVSI-、冰冻切片盆腔淋巴结阴性),其宫旁浸润的风险≤1%,或许可以选择相对保守的手术方式(宫颈锥切或单纯宫颈切除)。


5  目前对保留生育功能手术的争议


5.1    新辅助化疗在肿瘤>2 cm患者保留生育功能治疗中的进展和争议    Park等的研究发现,在行RT术的早期宫颈癌中,肿瘤最大径2~4 cm的患者发生淋巴血管间隙浸润、深层间质浸润、阴道受累、宫旁受累、切缘阳性和淋巴结转移的风险显著高于肿瘤最大径<2 cm的患者,术后复发风险高,常需后续辅助治疗。因此,大部分学者不推荐癌灶最大径>2cm的患者接受保留生育功能手术治疗。
对于肿瘤最大径>2 cm的ⅠB2期和ⅡA期患者,也不是绝对放弃保留生育功能手术。有学者提出可首先利用腹腔镜手术判断盆腔淋巴结有无转移,明确无盆腔淋巴结转移后予新辅助化疗缩小肿瘤体积,消除微转移,拓展手术指征。新辅助化疗后行RT的术后妊娠率为30.6%,显著高于VRT(24%)和ART(16%)术后的妊娠率。有人对18例病灶最大径>2 cm的宫颈癌患者予新辅助化疗后行VRT,术后妊娠率可达71%,早产率28%。而对于肿瘤最大径>2 cm的早期宫颈癌患者,新辅助化疗后行RT的患者肿瘤复发率为7.1%,与直接行ART患者的复发率(6%)相近。因此,对于宫颈癌灶最大径>2 cm拟保留生育功能者,新辅助化疗后行RT术是安全的,但建议先行腹腔镜下盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结取样,明确淋巴结无转移后给予新辅助化疗,然后行RT。
大部分欧洲中心保留生育功能手术的新辅助化疗方案为:鳞癌采用TIP方案(紫杉醇175 mg/m2+顺铂75 mg/m2+异环磷酰胺5 g/m2),腺癌采用TEP方案(紫杉醇175 mg/m2+顺铂75 mg/m2+表柔比星80 mg/m2),共计3~4个疗程。由于三联方案不良反应重,需根据情况减量或延长化疗间歇期。
新辅助化疗为宫颈癌病灶>2 cm的患者带来了生育机会,但其疗效和安全性尚缺乏大样本的临床试验支持,需进一步探索。
5.2    RT术中子宫动脉的保留问题    子宫的血液供应主要来自子宫动脉、卵巢动脉和阴道动脉,充分的血液供应是维持子宫正常功能的重要因素,但维持子宫正常功能所需的血管数量尚存在争议。RT术中是否应常规保留子宫动脉也是一个值得讨论的问题,与VRT相比,ART因“自上而下”的操作常需切断子宫动脉以保证切除足够的宫旁组织和有利于游离输尿管。有学者认为术中切断子宫动脉可能会影响子宫血供,从而对未来的生育产生不利影响,提出RT术中应尽可能保留子宫动脉以“保护”子宫血液供应,目前,保留子宫动脉的手术方式主要包括:(1)自髂内动脉开始分离子宫动脉至上行支与下行支分叉处,保留子宫动脉上行支,对子宫动脉下行支选择性结扎,此水平以下切除宫颈。(2)先切断子宫动脉或髂内动脉,术毕再行动脉吻合术。
但也有研究认为RT术中保留子宫动脉的益处可能有限,有人采用吲哚菁绿(ICG)行术中血管造影来表示子宫血管的灌注情况,比较RT术中保留子宫动脉和不保留子宫动脉的子宫灌注情况,研究发现保留子宫动脉组和未保留子宫动脉组的ICG平均荧光强度差异无统计学意义,且两组的所有患者在术后8周内都恢复了月经,保留子宫动脉组和未保留子宫动脉组的妊娠率分别为40%(4/10)和30%(3/10)。无论子宫动脉是否保留,仅卵巢动脉就能充分灌注子宫,卵巢动脉可能是维持子宫存活的主要血管来源。
有人运用计算机断层摄影术血管造影(CTA)发现ART术后解剖学保留的子宫动脉的单侧和双侧阻塞率为87.5%,所研究的26例患者中,17例(65.4%)仅由卵巢动脉供应,7例(26.9%)由一侧子宫动脉和对侧卵巢动脉供应,仅2例(7.6%)只由子宫动脉供应。一项包括500例接受ART患者的系统性文献综述显示无论是否保留子宫动脉,患者术后月经恢复率为97.8%。


6  宫颈癌患者保留卵巢相关问题


绝经前切除卵巢将严重影响患者的生活质量,增加患者心血管疾病、骨质疏松及代谢紊乱的发病风险。因此,尤其对于年轻宫颈癌患者,术中保留卵巢对于提高患者生存质量、改善预后具有重要意义。
宫颈鳞癌卵巢转移率极低,早期宫颈鳞癌患者卵巢转移率仅为0.5%,对<45岁的鳞癌患者术中可选择保留卵巢。宫颈腺癌患者是否保留卵巢目前仍存在争议,既往研究认为宫颈腺癌更易发生卵巢转移而不建议保留卵巢。但有研究表明,对于FIGO分期Ⅰ期、无子宫体浸润、无宫旁浸润、无阴道累及、无深间质侵袭(≥2/3)、无神经浸润、无淋巴血管间隙(LVSI)浸润的患者,发生卵巢转移的概率较低,可考虑保留卵巢,但临床处理中仍需慎重。
术中保留卵巢的手术方式主要包括:(1)卵巢原位保留:因卵巢原位保留对卵巢功能影响少,且患者无明显不适主诉,如保留的卵巢发生病变,在妇科检查时容易发现。(2)卵巢移位保留:手术方式有将卵巢移至侧腹部、腹膜外、结肠旁沟外侧等,临床上常用的方法为结肠旁沟外侧卵巢移位术,术中需充分游离卵巢动静脉,将卵巢移位并固定于结肠旁沟腹膜处,使两侧卵巢高于腹主动脉分叉水平。(3)卵巢皮质移植:术中将卵巢切除,去除髓质,保存皮质用于移植。可新鲜移植,也可冻存后用于后续移植。卵巢移植的部位可分为原位移植(盆腔内)与异位移植(盆腔外)。原位移植可选择在原有卵巢外侧壁腹膜血供良好处进行,异位移植是将卵巢组织移植到腹腔外如前臂、腹壁及胸壁。(4)卵巢埋植:即将切除的卵巢埋植于放射野之外,一般置于血供丰富部位,但离断血管后的卵巢其功能维持时间短,并不适用于年轻患者。
放疗及化疗均对宫颈癌术后保留的卵巢有很大影响。放疗对卵巢功能的影响与患者年龄、辐射剂量以及照射范围密切相关,对放疗前行卵巢移位术的患者需将卵巢固定在脐上方至少3 cm水平处以尽量减少放疗的影响。而化疗药物对卵巢功能的影响与患者年龄、药物种类、用药剂量及用药时间等密切相关,可在化疗过程中根据实际情况合理应用GnRH-a、细胞凋亡抑制剂和抗氧化剂等保护卵巢功能。


参考文献略。


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